北京大学/清华大学等联合发布口腔病毒组数据库：噬菌体裂解酶为糖尿病牙周炎治疗提供新靶点
近日，北京大学陈峰、清华大学梁冠翔等团队联合开展的一项发表于《Cell Reports Medicine》的重磅研究，系统构建了人类口腔病毒组数据库（HOVD），HOVD是目前整合规模最大、质量最高、覆盖最全面的口腔病毒组资源之一，并揭示了肥胖及2型糖尿病（T2D）患者口腔病毒组的异常变化，更发现了针对牙周炎致病菌——牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）的噬菌体裂解酶，为糖尿病相关牙周炎的防治提供了全新思路。
从被忽视到关键角色：口腔病毒组的“基因宝库”
人类口腔宏基因组中病毒基因组的概述
长久以来，人体微生物组的研究焦点多集中于细菌，而作为微生物组重要组成部分的病毒却因研究难度大、技术限制等因素被长期“冷落”。事实上，口腔作为人体第二大微生物栖息地（仅次于肠道），其病毒组（主要由噬菌体和少量真核病毒组成）在维持口腔生态平衡、影响全身健康中扮演着关键角色。
在这项多机构联合开展的研究中，科研团队整合了来自全球四大洲9个国家、超过3000例口腔样本的宏基因组数据，并结合220名肥胖患者（其中158名合并T2D）的口腔与粪便宏基因组数据，最终构建了包含24,440个噬菌体操作分类单元（vOTUs）和83个真核病毒基因组的人类口腔病毒数据库（HOVD）。这一数据库不仅覆盖了唾液、牙菌斑、舌背等多部位样本，更以超过50%的完整性成为目前全球最全面的口腔病毒资源之一，免费向全球研究者开放。
HOVD的建立，相当于为口腔病毒组研究搭建了一个“基因图书馆”。过去，我们对口腔病毒的了解仅限于零散的个别物种；现在，通过整合全球数据，我们首次绘制出了口腔病毒的‘全景图’，包括它们的分类、宿主关联及功能特征。
OPD数据库中24,440个病毒操作分类单元（vOTUs）的分类注释、宿主预测及聚类分析
肥胖+T2D：口腔病毒组的“紊乱信号”
肥胖患者（合并或不合并2型糖尿病）的口腔病毒组比较
基于HOVD数据库，研究团队进一步分析了肥胖人群（尤其是合并T2D者）的口腔病毒组特征，发现了三大关键变化：
其一，病毒多样性显著下降。 与非肥胖T2D的肥胖人群（Ob/non-T2D）相比，肥胖合并T2D患者（Ob/T2D）的口腔病毒操作分类单元（vOTUs）丰富度降低了约15%，且这种减少与临床指标（如血糖、糖化血红蛋白）的相关性减弱。这提示，口腔病毒组的紊乱可能与T2D的进展相关。
其二，病毒-细菌“共生网络”被破坏。 在健康或单纯肥胖人群中，病毒与细菌的丰度呈现显著正相关（如某些噬菌体的丰度随有益菌增加而上升）；但在Ob/T2D患者中，这种相关性减弱甚至消失。病毒与细菌的平衡被打破，可能导致口腔微生态失衡，进而影响全身代谢。
其三，口腔-肠道病毒“屏障”松动。 研究发现，Ob/T2D患者中，约20,710种口腔病毒可在肠道中检测到，远高于Ob/non-T2D组的13,812种。这表明，高血糖状态可能削弱了口腔与肠道的微生物屏障，导致更多口腔病毒进入肠道，进一步干扰全身代谢。
靶向牙龈卟啉单胞菌：噬菌体裂解酶的“抗菌新武器”
牙龈卟啉单胞菌宿主口腔病毒操作分类单元（vOTUs）的系统基因组学分析
牙周炎被称为糖尿病的“第六大并发症”——糖尿病患者牙周炎发病率比常人高2-3倍，且牙周感染会反过来加剧血糖失控。而牙龈卟啉单胞菌正是牙周炎的主要致病菌，其分泌的毒素会破坏牙周组织，并引发慢性炎症，影响胰岛素敏感性。
针对这一“双向恶化”的关键菌，研究团队从HOVD数据库中筛选出5种特异性感染牙龈卟啉单胞菌的噬菌体，并从中鉴定出6种潜在的裂解酶（endolysin）——这类酶能直接破坏细菌细胞壁，导致细菌裂解死亡。
通过实验验证，研究团队发现，其中3种裂解酶（Pro.3、Pro.4、Pro.5）按1:1:1混合使用时，仅需0.25μM浓度即可显著抑制牙龈卟啉单胞菌的生长，效果接近阳性对照（溶菌酶）。这是首次从口腔病毒组中筛选出针对牙龈卟啉单胞菌的有效裂解酶，为糖尿病牙周炎的联合治疗提供了新靶点。研究团队计划进一步优化这些裂解酶的稳定性，并开展动物实验验证其在体内的抗菌效果。
结语：HOVD数据库的免费公开将极大推动口腔病毒组学的发展，而针对牙龈卟啉单胞菌的裂解酶研究，则为糖尿病相关感染的精准治疗提供了新范式。
原文链接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00398-2
原标题：《重磅研究！北京大学/清华大学等联合发布口腔病毒组数据库：噬菌体裂解酶为糖尿病牙周炎治疗提供新靶点》
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